traduzione di Desantila Tusha
Una sofisticata rete neurale trasmette messaggi provenienti da migliaia di miliardi di batteri, il cervello del nostro intestino esercita una forte influenza sulla nostra mente, una nuova ricerca lo suggerisce.
By Dr. Siri Carpenter – Settembre 2012, Vol. 43, No. 8 – Versione per la stampa: pagina 50
Se gli alieni dovessero piombare dallo spazio e spremere un uomo verso il basso per vedere di che cosa è fatto, sarebbero giunti alla conclusione che ogni cella e composta per lo più di batteri. In effetti, gli organismi unicellulari per lo più batteri, superano in numero le nostre cellule con un rapporto 10 a 1, e la maggior parte di loro fanno la loro casa nell’intestino. L’intestino, a sua volta, si è evoluto tramite una rete neurale incredibilmente complessa in grado di sfruttare questo ecosistema batterico per il bene del corpo e per quello del benessere psicologico.
L’idea che i batteri popolano collettivamente l’intestino – noto come il microbioma – influenzando non solo questo organo, ma anche la mente, “ha appena catapultato sulla scena”, dice il neuroimmunologo John Bienenstock, MD, della McMaster University di Hamilton, Ontario. Solo negli ultimi anni, le evidenze a cavallo provenienti dagli studi sui roditori, hanno evidenziato che il microbioma intestinale può influenzare lo sviluppo neurale, la chimica del cervello e una vasta gamma di fenomeni comportamentali, compreso il comportamento emozionale, la percezione del dolore e anche la risposta allo stress.
La ricerca ha trovato, per esempio, che modificando l’equilibrio tra beneficio e malattia nei batteri che causano malattie all’intestino di un animale, questo può cambiare la sua chimica nel cervello e portare l’animale a diventare sia più coraggioso che più ansioso. Il cervello può anche esercitare una forte influenza sulla flora batterica intestinale, come molti studi hanno dimostrato, anche lo stress lieve può pendere la bilancia microbica nell’intestino, rendendo l’ospite più vulnerabili alle malattie infettive e innescando una cascata di reazioni molecolari che alimentano di nuovo il sistema nervoso centrale.
Questi risultati offrono l’allettante possibilità nell’utilizzare questo beneficio, oppure il probiotico, di questi batteri per trattare l’umore e i disturbi d’ansia, sia con la somministrazione di questi benefici microbi, sia con lo sviluppo dei farmaci che imitano le loro funzioni metaboliche. La nuova ricerca suggerisce anche delle nuove modalità nella gestione dei disturbi gastrointestinali (GI) cronici, che sono comunemente accompagnati da ansia e depressione, e che si pensano siano responsabili del funzionamento anormale della flora intestinale.
Emozionante come queste indagini possono essere una nuova via, per capire come i batteri intestinali influenzano il benessere psicologico negli esseri umani, anche se questi studi sono ancora nella loro fase iniziale. Per prima cosa, gli studi sono stati quasi interamente limitati ai roditori. In secondo luogo, i ricercatori hanno appena iniziato a sondare come si verificano questi effetti. Infine, correggere gli squilibri microbici nel trattamento della malattia richiede in primo luogo la definizione di ciò che viene definito un intestino sano – qualcosa che gli scienziati stanno ancora cercando di capire.
“Abbiamo solo limato la superficie”, dice McMaster gastroenterologo del Premysl Bercik University, MD. “Sicuramente i dati sugli animali suggeriscono che i batteri possono avere effetti profondi sul comportamento e la biochimica del cervello, probabilmente attraverso molteplici vie.” Ci vorranno molti anni per districare i processi biologici e imparare ad applicare queste conoscenze per migliorare la salute psicologica umana.
La vita all’interno
L’intestino umano è uno straordinario posto di lavoro. Spesso è definito come il “secondo cervello”, ed è l’unico organo indipendente a vantare un proprio sistema nervoso, fatto da un intrinseca rete di 100 milioni di neuroni incorporati nella parete intestinale. Questa rete neurale è così sofisticata, che l’intestino potrebbe continuare a funzionare anche quando il condotto neurale tra esso, il cervello e il nervo vago, venisse reciso. (Citando l’autonomia del sistema nervoso enterico e la sua apparente infallibilità, il comico Stephen Colbert, una volta battezzò l’intestino come “il papa del nostro tronco.”)
Alla nascita, ogni intestino è sterile. Ma nel corso del tempo, sviluppa una miscela diversa e distinta di specie batteriche, e questa viene determinata dalla genetica, e dal fatto che i batteri vivono su tutto quello che ci circonda. I 100 trilioni di microbi che rendono il tratto GI come un parco giochi sono fondamentali per la salute. I batteri intestinali regolano la digestione e il metabolismo. Loro estraggono le vitamine e altri tipi di nutrienti dal cibo che si mangia, programmano il sistema immunitario del corpo, costruiscono e mantengono la parete intestinale, proteggendo il corpo da invasori esterni. E con la loro presenza, i batteri benefici del blocco intestinale, causano la creazione di alcuni campi per produrre sostanze chimiche anti-microbiche che difendono l’ospite contro gli agenti patogeni.
I batteri intestinali producono centinaia di sostanze neurochimiche, che il cervello usa per regolare i processi fisiologici di base, come, i processi mentali, l’apprendimento, la memoria e l’umore. Per esempio, i batteri dell’intestino producono circa il 95% del rifornimento del corpo di serotonina, influenzando sia l’umore che l’attività GI.
Se si considera la capacità multiforme che l’intestino ha di comunicare con il cervello, insieme con il suo ruolo fondamentale nella difesa dell’organismo contro i pericoli del mondo esterno “, è quasi impensabile non concludere che l’intestino non gioca un ruolo critico negli stati mentali”, dice il gastroenterologo Emeran Mayer, MD, direttore del Centro per la Neurobiologia dello stress presso l’Università della California, Los Angeles.
In effetti, una raffica di studi negli ultimi anni ha indicato che, l’importanza dell’intestino in microbioma va oltre la salute fisica: giocando anche un ruolo chiave nel collegamento tra l’intestino e il cervello. In una dimostrazione evidente della potenza del cosiddetto “asse microbioma-intestino-cervello”, pubblicato in Gastroenterologia nel 2011, Bercik e colleghi hanno preso un gruppo di topi BALB/c, un ceppo di topi che sono in genere timidi e schivi, e dato un cocktail di antibiotici, modificando radicalmente in loro la composizione dei batteri intestinali.
“Il loro comportamento è completamente cambiato”, dice Bercik. “Sono diventati audaci e avventurosi.”
Il trattamento antibiotico incrementa anche il livello del fattore neurotrofico cervello-derivato (BDNF) nell’ippocampo. Questo fattore neurochimico promuove la connessione neurale ed è un fattore importante per la memoria e l’umore. Quando il regime antibiotico viene fermato, gli animali ritornano allo stato abituale, insieme a questo, anche la loro biochimica cerebrale torna alla normalità.
In un esperimento di follow-up, il team di Bercik rinchiuse due ceppi di topi nati e cresciuti in un ambiente sterile: il primo gruppo era composto da topi timidi BALB/c, e il secondo da topi svizzeri NIH, noti per il loro comportamento esplorativo e coraggioso. I ricercatori hanno poi colonizzato ogni gruppo di questi topi “germ-free” con i batteri dei topi del ceppo opposto. Il risultato di questo scambio microbiotico era inquietante: L’ansia che normalmente accompagnava i topi BALB/c si è trasformata in comportamenti molto più intrepidi ed esploratori, mentre negli tipici audaci topi svizzeri NIH, il loro comportamento improvvisamente è diventato più esitante e timido. I risultati, dice Bercik, sottolineano che, almeno nei topi di laboratorio, alcune caratteristiche apparentemente intrinseche sono guidati non solo dagli animali stessi, ma anche dai microbi che popolano l’intestino. Se il modello regge negli esseri umani, le cui viscere ospitano comunità microbiche più diverse, resta ancora da vedere, dice Bercik.
Non è necessario fare un trapianto microbico su una vasta scala per innescare il cambiamento comportamentale. L’aggiunta di un singolo ceppo batterico può comunque cambiare il comportamento del topo. In uno dei primi studi è stato dimostrato che l’aggiunta di un singolo batterio può influenzare il comportamento, il microbiologo Mark Lyte, PhD, della Texas Tech University Health Sciences Center, e colleghi hanno iniettato una piccola dose del batterio patogeno Campylobacter jejuni, per innescare una risposta immunitaria – dentro una soluzione salina, per alimentare il gruppo dei topi di laboratorio. I risultati, pubblicati nella fisiologia del comportamento, nel 1998, hanno mostrato che due giorni dopo, i topi che avevano consumato i batteri sono stati più cauti nell’accedere alle zone esposte del laboratorio come per esempio può essere il labirinto, dimostrando un azione comune legata all’ansia in questi roditori, rispetto ai topi del gruppo di controllo.
La promessa probiotica
Mentre i batteri nocivi possono portare l’ansia, diversi studi hanno dimostrato che i batteri benefici possono portare nei topi inclini all’ansia la calma. In uno studio del 2011 pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences, per esempio, Bienenstock e colleghi hanno nutrito un gruppo di topi BALB/c con del brodo mischiato con Lactobacillus rhamnosus, un microbo spesso propagandato per le sue qualità probiotici. Nel gruppo di controllo i topi mangiavano solo il brodo, senza l’aggiunta microbica. Dopo 28 giorni, i ricercatori hanno eseguito questo esperimento nei topi, attraverso una batteria di test per rilevare segni di ansia o depressione.
Rispetto ai topi del gruppo di controllo, quelli alimentati con Lactobacillus erano più disposti a esplorare le aree del labirinto, avevano inoltre meno probabilità di rinunciare al compito, e iniziavano a galleggiare quando venivano sottoposti ad un test di ” nuotata forzata ” – questo test per alcuni aspetti serve per fare delle analogie con la depressione negli uomini. La dieta probiotica dava delle risposte fisiologiche legati allo stress in questi animali, specialmente quando loro svolgevano il test del nuoto forzato, causando in loro una bassa produzione di livelli dell’ormone corticosterone legato sempre allo stress. In alcuni topi alimentati con Lactobacillus, alcune regioni del cervello hanno mostrato un aumento nel numero di recettori per l’acido gamma-amminobutirrico, o GABA-un neurotrasmettitore che disattiva l’attività neuronale, mantenendo sotto controllo l’ansia.
Molti ricercatori si sono chiesti se i batteri intestinali benefici potrebbero “fermare” l’ansia e la depressione che spesso accompagnano i disturbi gastrointestinali, come il morbo di Crohn, la colite ulcerosa e la sindrome dell’intestino irritabile (IBS). Bercik e colleghi hanno esaminato tale questione in uno studio del 2010 pubblicato in Gastroenterologia. In primo luogo hanno infettato i topi con un parassita per indurre in loro un grado di infiammazione intestinale cronica. Oltre a causare l’infiammazione intestinale, questo trattamento ha soppresso anche i livelli di BDNF nell’ippocampo causando nei topi un comportamento di ansia. Quando i topi sono stati poi trattati per un tempo di 10 giorni con il microbo benefico Bifidobacterium longum, il loro comportamento è stato normalizzato, come avevano fatto i livelli di BDNF.
Come è possibile che i batteri dell’intestino possono influenzare cosi profondamente il cervello e il comportamento? Un modo potrebbe essere, come alcuni studi lo indicano, che il sistema immunitario stesso, utilizza le cellule immunitarie e le sostanze chimiche che sintetizzano per inviare messaggi al cervello. Ma nel 1998 lo studio di Lyte ha mostrato, che alcuni batteri possono indurre cambiamenti comportamentali anche senza scatenare una risposta immunitaria, suggerendo che altri canali di comunicazione intestino-cervello potrebbero essere al lavoro. In altri studi, Bienenstock e altri hanno trovato che, almeno in alcuni casi, i batteri comunicano con il cervello attraverso il nervo vago: Quando il nervo vago è reciso, si possono vedere gli effetti dei batteri intestinali sulla biochimica del cervello, e di conseguenza le risposte al comportamento stressante spariscono. Tali risultati fanno non solo luce su come i batteri possono influenzare il cervello, ma misurano anche i lavori che si fa negli esseri umani, suggerendo che la stimolazione del nervo vago può essere usato come ultima risorsa nel trattamento della depressione. “Questo apre l’idea che una volta che si impara come i batteri “parlano” con il nervo vago, potremmo essere in grado di simularlo con delle nuove molecole – con i farmaci, e senza i batteri”, spiega Bienenstock.
Lyte, nella carta del BioEssays del 2011, ha proposto un “sistema di distribuzione” neurochimico da cui i batteri intestinali, come i probiotici, possono inviare i messaggi al cervello. Batteri intestinali causano e rispondono alle stesse sostanze neurochimiche -come il GABA, la serotonina, la noradrenalina, la dopamina, l’acetilcolina e la melatonina, che il cervello utilizza per regolare l’umore e la cognizione. Tali sostanze neurochimiche probabilmente consentono al cervello di sintonizzare il suo comportamento e i feedback che riceve dall’esercito dei batteri provenienti dall’intestino. “E perché no?” chiede Lyte. Dopo tutto, dice, considerando l’abbondanza dei batteri che inondano l’intestino umano, “Non avrebbe senso che il nostro cervello non tenesse l’occhio anche su di esso?”. Come la comunicazione si svolge è una questione aperta, comunque. “Siamo davvero all’inizio della ricerca per arrivare a capire come tutto questo viene collegato”, dice Lyte. Ciò che già è chiaro, dice, è che “si tratta di un ambiente molto interattivo, molto più di quanto ci aspettavamo, e comunque stiamo cercando di capire come questo sistema può stare in piedi da solo”.
Programmando lo sviluppo del cervello
Alcune ricerche suggeriscono che l’influenza del microbioma intestinale sul comportamento inizia subito dopo la nascita, quando i microbi aiutano “il programma” e anche alcuni aspetti nello sviluppo del cervello, come per esempio la caratteristica risposta allo stress. In uno studio del 2004 pubblicato su Journal of Physiology , il neuroimmunologista Nobuyuki Sudo, MD, della Kyushu, Università di Giappone ha scoperto nei topi germ-free (privi di germi) che venivano reclusi per un breve periodo di tempo, un fattore di stress comunemente usato in esperimenti sui roditori. Questo fattore di stress innescava una reazione esagerata nel (HPA) -l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, la rete neuroendocrina che regola la risposta fisiologica del corpo allo stress. In particolare, il team, ha sottolineato che i topi germ-free (privi di germi) mostrano elevati livelli di due tipi distinti di ormoni legati allo stress, il corticosterone e l’adrenocorticotropo.
Il gruppo di Sudo trovò che era possibile invertire in parte questa esagerata risposta allo stress, ma solo all’interno di una breve finestra durante lo sviluppo iniziale. Quando i ricercatori hanno trapiantato campioni di feci dai topi con una normale flora batterica intestinale, in due punti a dei topi neonatali privi di germi, o anche solo un microbo benefico, come il Bifidobacterium infantis , i topi in seguito hanno mostrato una normale risposta allo stress nell’asse HPA. Ma se il trapianto fecale veniva ritardato fino a quando i topi non venivano svezzati, allora gli animali continuavano ad avere una risposta esagerata allo stress.
Studi successivi hanno fornito ulteriori prove, sul fatto che l’esposizione precoce ai normali batteri intestinali è importante per lo sviluppo del cervello e del comportamento. In uno studio del 2011 pubblicato nel Proceedings of National Academy of Sciences, il neuroscienziato Rochellys Diaz Heijtz, PhD, del Karolinska Institute in Svezia, e colleghi hanno scoperto che il gruppo privo di germi, dei topi non stressati era più attivo e più disposto a esplorare le zone esposte di una labirinto rispetto ai topi che avevano una normale flora intestinale. Come il gruppo di Sudo, anche quello di Heijtz e i suoi colleghi sono stati in grado di cancellare le differenze comportamentali dopo il trapianto delle normali batteri intestinali nei topi germ-free, questo però solo quando i topi erano ancora neonati, suggerendo ancora una volta che vi è una finestra critica nel comportamento dei batteri intestinali nello stabilire modelli normali di comportamento nell’animale che lo ospita.
Una strada a doppio senso
Proprio come i batteri intestinali influenzano il cervello, cosi il cervello può a sua volta esercitare una profonda influenza sul microbioma intestinale, con effetti sia sul feedback che sul comportamento. Numerosi studi, per esempio, hanno dimostrato che lo stress psicologico sopprime i batteri benefici. In uno studio del 2004 nel Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition , l’immunologo integrativo Michael Bailey, ora presso l’Ohio State University, e i suoi colleghi dell’Università del Wisconsin-Madison hanno scoperto che le scimmie neonate le cui madri erano state spaventate da rumori forti durante la gravidanza hanno avuto una minor produzione di microbi, come il Lacttobacilli e bifidobactteria . Questi risultati si estendono anche agli esseri umani. Nel 2008, i ricercatori guidati dallo psicologo Simon Knowles, PhD, della Swinburne University of Technology in Australia hanno scoperto che durante la settimana degli esami, il campione delle feci degli studenti universitari contenevano meno lacttobacillo, rispetto ai primi giorni relativamente sereni dell’inizio semestre.
Uno studio fatto sui topo nel 2011 è stato pubblicato in “Brain, Behavior, and Immunity” , da Bailey, Lyte e colleghi che hanno esaminato in che modo tali cambiamenti indotti dallo stress al microbioma intestinale influenzano la salute. Loro riferirono che la condivisione di una gabbia con topi più aggressivi, cioè “una disgregazione sociale stressante” portava ad una forte pressione sui batteri benefici, e questo portava a sua volta ad una diminuzione della diversità complessiva del microbioma intestinale, promuovendo la crescita eccessiva di batteri nocivi, rendendo gli animali più suscettibili alle infezioni e causando l’infiammazione all’intestino.
In uno studio di follow-up, Bailey e colleghi hanno scoperto che dando ai topi degli antibiotici per eliminare i batteri intestinali, questi medicinali impedivano che lo stress causasse l’infiammazione. Allo stesso modo, hanno trovato che i topi privi di batteri, inoltre, non mostravano lo stress-indotto dall’infiammazione, ma quando i topi privi di batteri venivano colonizzati da una popolazione normale di batteri, il livello dello stress saliva nuovamente, e di conseguenza anche l’infiammazione intestinale aumentava.
“Con tutti questi esperimenti, siamo davvero sicuri che questi batteri intestinali giocano un ruolo importante nell’aumento dello stress indotto dall’infiammazione”, spiega Bailey.
I cambiamenti indotti dallo stress al microbioma possono a loro volta influenzare il cervello e il comportamento. Alcuni studi suggeriscono che le molecole difensive dell’intestino che vengono prodotte durante l’infezione, chiamate citochine infiammatorie, interrompono la neurochimica del cervello e rendono le persone più vulnerabili all’ansia e alla depressione. Bercik ritiene che questo processo può aiutare a spiegare perché più della metà delle persone con disturbi gastrointestinali croniche come il morbo di Crohn, colite ulcerosa e sindrome dell’intestino irritabile (IBS) sono anche afflitti da ansia e depressione.
Riconoscendo che la comunicazione tra il cervello e l’intestino è bidirezionale dobbiamo trattare anche i nuovi punti di come trattare sia i sintomi fisici della malattia intestinale che i disturbi psicologici che sono spesso molto presenti. Mantenere l’ansia e la depressione sotto controllo, suggerisce Bercik, può migliorare l’infiammazione dell’intestino, e trattare l’infiammazione nell’intestino può migliorare l’umore, modificando la biochimica del cervello.
Ma prima che i medici possano capitalizzare i batteri intestinali per il trattamento delle alterazioni fisiologiche o psicologiche, è necessario molta più ricerca. Nonostante l’intenso interesse per i batteri benefici dell’intestino che possano promuovere il benessere psicologico, pochi studi hanno sondato tali effetti in soggetti umani. In uno di questi studi, pubblicato sul British Journal of Nutrition nel 201, i ricercatori hanno scoperto che l’assunzione per 30 giorni di batteri probiotici (un mix di Lactobacillus helveticus e longum bifidobatteri ) ha portato alla diminuzione dell’ansia e della depressione nei soggetti volontari sani.
Nel tentativo di capire meglio come i batteri intestinali influenzano l’attività del cervello umano, Mayer e il suo collaboratore, UCLA gastroenterologo Kirsten Tillsch, MD, hanno appena completato uno studio di neuroimaging che esamina gli effetti dei probiotici sulle attività cerebrale in soggetti volontari sani. Mayer è un po’ inclino per quanto riguarda i dettagli e i risultati dello studio in quanto non è stato ancora pubblicato, ma dice che i risultati hanno rivelato un effetto “osservabile” del attività nel cervello dei volontari, quando vengono mostrati a loro stimoli emozionali sia neutri che negativi.
Da parte sua, Bercik e i suoi collaboratori hanno deciso di studiare se, e come i batteri intestinali influenzano l’umore e la funzione del cervello in pazienti affetti da IBS che soffrono anche di depressione e ansia. Ora stiamo arruolando pazienti in uno studio esplorativo che esaminerà l’effetto del probiotico Bifidobacterium longum su una serie di misure, tra cui l’umore, la funzione del cervello e la biochimica cerebrale. Essi sperano di avere i risultati entro la fine di quest’anno.
I giorni di analisi dei batteri intestinali del paziente per curare la sua depressione o l’ansia sono probabilmente lontani. Eppure, gli scienziati stanno seguendo sempre questa linea di ricerca, e sono sempre più convinti che per comprendere appieno le nostre emozioni e i nostri comportamenti, abbiamo bisogno di studiare l’intestino tanto quanto il cervello.
Siri Carpenter, PhD, è uno scrittore a Madison, Wisconsin.
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